X
تبلیغات
Human Genetic - ژنتیک سرطان
اطلاعاتی پیرامون بیماریهای شایع ژنتیکی

ژنتیک سرطان:

علل پیدایش سرطان، به وجود آمدن  اختلال در کار برخی ژن‌ها می باشد که در این مقاله به آن اشاره می شود. از این رو، شناسایی ژن های دخیل در هر سرطان به یافتن روش های مناسب تر و مۆثرتر درمانی کمک می‌کند.

سرطان در نتیجه تقسیم غیرقابل کنترل سلول‌ها به‌وجود می‌آید که در اثر عوامل محیطی و اختلال‌های ژنتیکی به‌وجود می‌آید. چهار دسته از ژن‌های کلیدی که در هدایت یاخته‌های سرطانی نقش دارند، شامل ژن‌های توده‌زا (آنکوژن‌ها)، ژن‌های مهارکننده توموری، ژن‌های ترمیم‌کننده و ژن‌های مرگ، برنامه‌ریزی شده هستند. چنانچه یک جهش ژنتیکی در آنها تولید شود، یاخته‌های طبیعی از مسیر خود خارج می‌شوند و تحت‌تأثیر جریان‌های جدید قرار می‌گیرند که به‌سوی یاخته‌های  سرطانی شدن پیشرفت می‌کنند.

بافت‌های سرطانی به 6 گروه تقسیم می‌شوند:

 خون، غدد لنفاوی، سارکوما (بدخیمی یاخته‌های بافت همبندی)، کارسینوما (بدخیمی یاخته‌های بافت پوششی)- سلول‌های جنینی- سلول‌های جنسی. سرطان یک بیماری است که روابط و نظم بین سلولی را مختل می‌کند و باعث نافرمانی ژن‌های حیاتی و کلیدی می‌شود. این بی‌نظمی‌های مولکولی در چرخه تقسیم سلولی اثر دارند و منجر به ناکامی در تمایز یافتن سلول‌ها می‌شوند

ژن‌های کلیدی که معیوب می‌شوند و عملکرد آنها تغییر می‌کنند، به چهار گروه تقسیم می‌شوند.

1. ژن‌های توده‌زا

پروتوآنکوژن‌ها (ژن‌های توزده‌زا پیش از جهش) در حالت طبیعی مسئول تنظیم تقسیم و رشد سلول ها می‌باشند. هنگامی که جهش ژنتیکی پیدا می‌کنند، به نام آنکوژن نامگذاری می‌شوند که بیان ژنی آنها خیلی بالاست.

1.      آنکوژن، نوعی ژن جهش یافته است که عملکرد یا بروز تغییر یافته‌ی آن موجب تحریک غیرطبیعی تقسیم و تکثیر سلولی می شود.

2.       آنکوژن ها اغلب نتیجه‌ی جهش های فعال کننده هستند، که با تحریک تکثیر سلولی، افزایش خون رسانی به تومور و مهار آپوپتوز، زمینه ی سرطانی شدن سلول‌ها را فراهم می آورند.جهش فعال کننده می تواند در خود آنکوژن، در عناصر تنظیم کننده ی آن و یا حتی در تعداد نسخه های ژنومی آن باشد، که می تواند به عملکرد تنظیم نشده یا بروز مفرط فرآورده ی آنکوژنی بیانجامد. آنکوژن ها اثری غالب در سطح سلولی دارند، یعنی وقتی یک آلل جهش یافته ی منفرد فعال شود یا بروز مفرط پیدا کند، برای تغییر دادن فنوتیپ سلول از طبیعی به سرطانی، کافی است.تاکنون، بیش از یکصد نوع انکوژن شناسایی شده است.

 تغییرهای ژنتیکی که موجب تولید آنکوژن‌ها و اختلال‌های ژنتیکی می‌شوند،‌ عبارتند از :

  1. جابجایی کروموزومی، مانند ژن Bcr و ژن توزده‌زا Abl در سرطان مزمن خون
  2. جهش نقطه‌ای ژن‌ها، مانند ژن Ras در سرطان روده بزرگ
  3. حذف ژن‌ها مانند ژن Erb-B در سرطان سینه خانم‌ها
  4. تقویت ژن‌ها مانند ژن N-myc در سرطان سلول‌های عصبی کودکان
  5. فعالیت الحاقی ژن‌ها مانند ژن C-myc در سرطان حاد خون

سرطان مزمن خون بیشتر در سنین بالا اتفاق می‌افتد. شامل تعویض ترکیب ژنتیکی دو کروموزوم 22 و 9 می‌باشند که منجر به تولید یک بیومارکر به نام (ph1) که در 95 درصد این بیماران دیده می‌شود که به تشخیص درست نوع بیماری کمک مؤثری می‌نماید. اتصال ژن Bcr به ژن توده‌زا Abl باعث به‌وجود آمدن ترکیب جدید ژنی می‌شود که پروتئین به‌دست آمده و ساخته شده از آن ویژگی Protein Kinase را دارد. در سال 1990، شکل فضایی و سه بعدی این آنزیم مشخص و داروی Gleevec به‌وسیله سازمان دارو و غذای آمریکا تصویب شد.

این دارو به نام Gleevec یا Imatinib می‌باشد که از ترکیب شیمیایی 2-Pheny-Amino-Pyrimidine ساخته شده است. مکانیسم عمل این دارو به این روش است که به جایگاه فعال آنزیم مزبور می‌چسبد و باعث جلوگیری از فعالیت این آنزیم می‌شود که سرانجام منجر به پایان رشد سلول سرطانی می‌شود. این اولین داروی ضدسرطانی است که تنها آنزیم سلول‌های سرطانی را هدف قرار می‌دهد. این دارو همچنین روی تومورهای دستگاه گوارش و دستگاه تولید مثل هم مؤثر بوده است و آنزیم‌های تولید شده به‌وسیله ژن‌های Erb-B و Kit و EGFR را هدف قرار می‌دهد.

2. ژن‌های ترمیم‌کننده :

ژن های ترمیمی DNA این ژن ها از طریق ترشح پروتئین های متفاوت، زمینه ی ترمیم DNA آسیب دیده را فراهم می‌کنند. اما زمانی که خود این ژن های ترمیمی آسیب ببینند، سلول، توانایی ترمیم خود را از دست داده و اختلالات ژنتیکی و عدم ترمیم DNA منجر به ایجاد سرطان می شود.

ژن‌های ترمیم‌کننده که به‌طور طبیعی پروتئین و آنزیم‌هایی می‌سازند که ویژگی ترمیم‌کننده ژن‌های صدمه دیده را دارند. وقتی که خودشان جه‌دار شوند، آن موقع نمی‌توانند نواقص ژن‌های دیگر را بازسازی کنند. همه ژن‌های سلول به‌طور طبیعی زیر حلمه‌های عوامل محیطی و متا و متابولیکی قرار می‌گیرند که نتیجه صدمه‌های پیاپی به این ژن‌ها نیاز مبرمی نسبت به پروتئین‌های ترمیم‌کننده پیبدا می‌کنند. تاکنون، بیش از 30 نوع پروتئین ترمیم‌کننده شناسایی شده‌اند که همگی در درست کردن نواقص ژنتیکی سلول‌ها نقش به‌سزایی را دارند. بیش از یک میلیون صدمه ژنتیکی در روز به ژن‌های هر سلول زده می‌ّود که اگر این نواقص ترمیم‌ نشوند، سلول یا سالخورده می‌شود و یا خودکشی می‌کند و یا به سرطان تبدیل می‌شود. بهترین مثال ژن ترمیم‌کننده، ژن BRCA -1 است که برروی کروموزوم 17q21 قرار دارد. این ژن، پروتئینی می‌سازد که چندین ویژگی دارد که یکی از این ویژگی‌ها قدرت درست کردن ژن‌های معیوب است. این پروتئین حاوی مولکولی Zinc Finger است که بیان ژن‌های وابسته را کنترل می‌کند پروتئین‌های BRCA -1 و RDA -1 می‌توانند شکستگی‌های دو رشته DNA را تعمیر نماید. ژن BRCA -1 در هنگام جهش داشتن به تولید و رشد سلول‌های سرطان در سینه خانم‌ها به‌صورت وراثتی نقش مؤثری دارد. ژن BRCA-2 هم که روی کروموزوم 13q14 است بیش از یک هزار جهش ژنتیکی در ژن BRCA-1 عمل می‌کند. تاکنون بیش از یک هزار جهش ژنتیکی در ژن BRCA-2 و BRCA-1 شناسایی شده است. ژن BRCA-1 در سال 1990 توسط دکت کینگ کشف و در سال 1994 کلون شد.

3. (آپوپتوز) یا خودکشی برنامه‌ریزی شده سلولی:

واپسین راه فرار از سرطانی شدن سلول‌ها، انتخاب مرگ یا خودکشی برنامه‌ریزی شده است.

در طی آپوپتوز (Apoptosis) تخریب غشای هسته و سیتوپلاسم سلول و ارگانل‌ها منجر به قطعه قطعه شدن سلول می‌شود که به سرعت به‌وسیله یاخته‌های بیگانه‌خوار (فاگوسیت) دخورده و از محیط ربوده می‌شوند. در یک انسان، به‌طور میانگین هر روز 60 بیلیون سلول با مرگ برنامه‌ریزی شده می‌میرند. ازدیاد عمل در مرگ برنامه‌ریزی شده باعث تحلیل بافت‌ها می‌شود و فقدان عمل موجب تولید سلول‌های سرطانی می‌شود. عوامل بسیاری سبب تولید این خودکشی سلولی می‌شوند. توکسین‌ها، هورمون‌ها، سیتوکین‌ها، پرتوها، گرما،‌عفونت ویروسی،‌کمبود اکسیژن،‌ محرومیت غذایی، ازدیاد غلظت کلسیم داخل سلول و نیتریک اکسیدها مهم‌ترین عوامل به‌شمار هستند. چندین ژن در تولدی مرگ برنامه‌ریزی شده نقش مهمی را ایفاء کرده‌اند. از جمله؛ 2-Bcl، p53، Bcl-XL، Bim، Bad، Bak، Bax و 1-Mcl است.

ژن 2-NCL روی کروموزوم 18q21 قرار دارد که وزن مولکولی پروتئین آن 25 کیلودالتون و طولش 239 اسید آمینه است. این پروتئین فعالیت آنزیم‌های کاسپاز را تنظیم می‌کند. این پروتئین 2-Bcl باعث رهایی Cytochrome C از میتوکندری‌ها می‌شود که منجر به فعال شدن کاسپاز 9 و سپس کاسپاز 3 می‌شود که سرانجام با خودکشی سلول پایان می‌یابد. پروتئین 2-Bcl می‌تواند هم در بقاء و هم مانع مرگ برنامه‌ریزی شده نقش بازی کند. همکاری پروتئین‌های (1-Mcl و 2-Bcl و Bcl-XL ) باعث تولید عمل ضد مرگ برنامه‌ریزی شده می‌شود. از طرف دیگر پروتئین‌های (Bax, Bak, Bad, Bim) در بقاء مرگ برنامه‌ریزی شده نقش مؤثری را بازی می‌کنند. براری جلوگیری از مرگ برنامه‌‌ریزی شده بایستی از عمل Fas و 2-Bcl جلوگیری کرد و غلظت IAPS را بالا برد. همچنین، پروتئین AKt-kinase باعث بقاء زندگی سلول‌ها می‌شود که از این روش صورت می‌گیرد.

فسفوریله شدن ژن Akt باعث جلوگیری از عمل Bax می‌شود و پروتئین Akt باعث فعال شدن مولکول IKKA می‌شود که این باعث فعالیت مولکول NF-KB می‌شود که سرانجام منجر به بیان ژن‌هایی می‌شود که ضد مرگ برنامه‌ریزی شده هستند، مانند ژن.

4. ژن های سرکوب‌گر تومور يا ژن‌های مهارکننده (Tumor suppressor gene)

ژن های سرکوب‌گر تومور، همان طور که از نام آنها پیداست، با تنظیم رشد و فعالیت های دیگر سلول، از ایجاد سرطان جلوگیری می کنند. از دست رفتن عملکرد پروتئین های رمزگذاری شده توسط ژن های سرکوب گر تومور، منجر به تقسیم سلولی افسار گسیخته، رشد غیر عادی سلولی و یا آپوپتوز ناقص خواهد شد.

ژن‌های مهارکننده توموری که نبودشان باعث تقسیم غیرقابل کنترل سلول‌های سرطانی می‌شود. ژن مهارکننده P53 روی کروموزوم 17p13.1 قرار دارد. طول این ژن pbs 20000 است که پروتئین به طول 393 اسید آمینه می‌سازد. ژن P53 که در سال 1993 به نام مولکول سال و ژن نگهبان شناخته شد، به‌طور طبیعی تقسیم و رشد سلول را زیر نظر کامل دارد. هنگامی که این ژن جهش پیدا می‌کند، باعث تولید یک پروتئین غیرمعمولی می‌شود که نه فقط به رفتار طبیعی خود جامه عمل نمی‌پوشاند، بلکه همه ژن‌هایی که زیر فرماندهی این پروتئین انجام وظیفه می‌کردند، طغیان خواهند کرد و یک‌سری از رابطه‌های مولکولی و بیولوژیکی تقسیم سلولی از مسیر طبیعی خود خارج می‌شود و سلول به جهت سرطانی شدن پیشروی می‌کند. روی این اصل، جهش ژن p53 در بیش از 60 درصد بافت‌های سرطانیدیده می‌شود. بیش از 35 نوع از ژن‌های مهارکننده تابه‌حال شناسایی و گزارش شده‌اند.

وظایف این پروتئین p53 در حالت طبیعی، تنظیم تقسیم سلول‌ها، خودکشی سلول‌ها، مسن شدن سلول‌ها، عروق‌سازی، تمایز یافتن سلول‌ها و متابولیسم DNA است. بیش از 26000 جهش ژنتیکی در ژن p53 گزارش شده است. بیشتر این جهش‌ها در ناحیه DNA-binding اتفاق می‌افتد که باعث می‌شود ژن‌های زیر کنترل p53 نتوانند نسخه‌برداری نمایند. همگار پروتئین p53 با دو پروتئین P2-CDK1 و CDC2 سلول‌های سرطانی را در مراحل G1 و G2 تقسیم سلولی نگه می‌دارد. پروتئین P53، هم مهارکننده و هم ارتقاء کننده سلول‌های سرطانی است.

پروتئین P53 پس از آسیب‌های ژن‌های دیگر به DNA متصل می‌شود که باعث تحریک ژن WAF1 می‌شود. این ژن،‌ پروتئین P21 را می‌سازد که به پروتئین CDK2 می‌چسبد و اجازه ورود P21 به مرحله بعدی تقسیم سلولی را نمی‌دهد. پروتئین P53 یک ترکیبی از شبکه حوادث مولکولی است که در تولید سلول‌های سرطانی نقش مهمی را بازی می‌کند. پروتئین P53 فعال از طرف ترمینال N از دو روش (از روش MAPK پروتئین و از روش ATM و ATR و LHK پروتئین) باعث فسفوریله شدن می‌شود.

وقتی کهP53 فسفوریله می‌شود، خاصیت چسبیدن به MDM2 را از دست می‌دهد. پروتئین Pint باعث دگرگونی شکل در ساختار P53 می‌شود که کمک به نبود اتصال P53 به MDM2 می‌شود.

وقتی که ژن P53 فاقد ضربه‌های محیطی است، مقدار P53 پایین می‌رود. پروتئین MDM2 به P53 می‌چسبد که از عملش جلوگیری می‌کند و آن را به سیتوپلاسم سلول انتقال می‌دهد.

عمل ضد سرطان P53 از سه مسیر انجام‌پذیر است:

1.      پروتئین P53 باعث تحریک پروتئین‌های DNA-repair می‌شوند که به صدمه‌های زده شده به ژن‌ها رسیدگی می‌شود.

2.      پروتئین P53 باعث تحریک مرگ برنامه‌ریزی شده می‌شود. وقتی که سلول‌های صدمه دیده غیرقابل بازسازی باشند.

3.      پروتئین P53 تقسیم سلولی در مرحله S/G1 نگه می‌دارد تا فرصتی برای بازسازی باشد.

مدل دو ضربه ای نادسون (two-hit model):

1.      اکثر بیماری های ژنتیکی حاصل جهش در یک ژن ویژه می باشد و فرد حامل جهش گروهی از علائم را بروز می دهد (در برخی از بیماری ها وابسته به شرایط محیط علائم متفاوت هستند). در سرطان، تنها یک جهش در یک ژن خاص منجر به ایجاد بیماری نمی شود.

 

 

 سلول های سوماتیک جایگاه های اصلی این بیماری هستند و در صورت تجمع جهش در یک سلول سوماتیک، آن سلول سرطانی خواهد شد. برای مثال در صورتی که در یک ژن رمز کننده پروتئین ترمیم کننده DNA جهشی بوجود آید و این پروتئین عملکرد خود را از دست بدهد، بسیاری از جهش های ایجاد شده در ژنوم ترمیم نخواهد شد. تجمع این جهش ها می تواند منجر به تبدیل یک سلول سوماتیک سالم به یک سلول بدخیم سرطانی شود.

2.      آمارهای بدست آمده حاکی از آن است که 1 تا 10 درصد از کل سرطان ها در افرادی دیده می شود که یک موتاسیون آن را به طور ارثی از والد خود دریافت کرده اند. و در بقیه افراد، تمامی موتاسیون ها در یک سلول رخ می دهد و منجر به ایجاد سلول سرطانی می گردد. در واقع در حالتی که یک فرد حامل یک آلل جهش یافته می باشد، آلل سالم دوم مسئول حفظ بقاء و سلامت سلول است. در چنین شرایطی، همراه با جهش در آلل دوم، سلول به سمت سرطانی شدن پیش می رود و تکثیر غیر قابل کنترل را در پیش می گیرد. این پدیده به clonal expansion معروف است. در چنین روندی سلول های دیگر تومور با رشد و تکثیر سریع ایجاد تومور می کنند، به احتمال زیاد متحمل جهش های دیگری نیز خواهند شد.

3.      مدل دو ضربه ای (two-hit model) در راستای چنین مشاهدی ارئه شده است: در این مدل، قابلیت ژنتیکی برای ابتلا به تومور خاص بدین صورت تعریف می شود:

4.      فرد در ابتدا موتاسیون اول را در یک آلل از یک ژن مهم (مؤثر در ایجاد سرطان) از طریق موتاسیون کسب می کند و یا از والدین خود به ارث می برد که این حالت ضربه اول در نظر گرفته می شود. ایجاد موتاسیون در آلل دوم آن ژن به عنوان ضربه دوم باعث ایجاد اختلال در اعمال طبیعی سلول خواهد شد به طوری که سلول به سمت سرطانی شدن پیش می رود و در این مسیر ضربه های دوم دیگر نیز باعث تسریع این فرآیند خواهند شد.

 


برچسب‌ها: ژنتیک سرطان
+ نوشته شده در  چهارشنبه بیست و سوم مرداد 1392ساعت 13:11  توسط Fatemeh Baghbani  |